為配合新界東醫院聯網與日俱增的服務需求及未來醫療發展需要，威爾斯親王醫院正積極籌備第二期重建計劃。重建分兩階段進行，預計第一階段工程將於2028年完成。當局已根據新界東聯網臨床服務計劃就威院重建擬訂概念方案，目的是將威院定位為大型急症醫院和新界東聯網醫教研網絡中心。根據重建計劃，威院會採用以病人為本的設計，妥善協調和整合各類服務，並會改善出入通道，令醫療護理服務更具效率，以滿足居民長遠需要。
第二期重建計劃完成後的威爾斯親王醫院（電腦模擬圖）
威爾斯親王醫院不但為新界東聯網居民提供全面的第二層及第三層服務，同時也為來自醫院管理局其他聯網的病人提供高度專門的第四層服務，亦是香港中文大學醫學院的教學醫院。威院於1970年代設計和建造，1984年落成啟用，至今已30多年。這些年來，沙田區人口大幅增長及持續老化。為應付不斷上升的服務需求，醫管局於2006年取得撥款進行威院第一期重建工程，興建住院主樓暨創傷中心，工程於2010年完成。
規劃署推算，2024年沙田區人口將上升超過72萬，而長者人口更會較2015年多6成6。
然而，根據規劃署人口推算，沙田區人口會由2015年的66.47萬進一步增加8%至2024年的72.11萬；而65歲或以上長者人口亦會由2015年的 9.27萬大幅上升至2024年的15.42萬，增幅達66%。再加上住院主樓暨創傷中心落成後，不少相關的醫療服務仍分布於不同的舊大樓，設施亦漸趨老化，容量和設計方面未能配合最新臨床服務規劃、教學科研及未來發展需要。
醫管局於2016年開展「十年醫院發展計劃」，威院第二期重建計劃（第一階段）是其中一個項目，有關籌備工作已於2017年7月獲得立法會財務委員會批出撥款。計劃首先會拆卸醫院宿舍建築群，興建一座住院新翼大樓，預計可增加約450張病床和16間手術室。工程完成後，局方會適時開展第二階段工程籌備工作，興建一所日間護理中心及癌症中心。
重建計劃會提供額外空間，容納各項經重組和協調的臨床服務和研究及教育設施，以滿足運作需要、配合服務發展，以及推動綜合教學研究發展；又會興建天橋和隧道，連結醫院不同建築群，方便員工、病人和公眾人士往來。威院在施工期間會如常運作，如服務在無可避免情況下受阻，院方會盡量把影響減至最低。
計劃拆卸的大樓 （威爾斯親王醫院高空圖 – 2015年攝）